Zedira：谷氨酰胺转胺酶抗体

对麸质的敏感性可以表现为神经系统问题，其中小脑共济失调是最常见的表现，被称为麸质共济失调（Gluten Ataxia, GA）。

GA是最常见的免疫介导性共济失调。高达60%的GA患者在小肠活检中没有肠病（乳糜泻，Coeliac Disease, CD）的证据，但这类患者对无麸质饮食有反应（Hadjivassiliouet al.,2013）。最初，麸质共济失调的诊断考虑用于那些血清学上对麦胶蛋白抗体（抗麦胶蛋白抗体，Antigliadin Antibodies, AGA）阳性的患者，麦胶蛋白是来源于小麦麸质的蛋白质。在麸质敏感性患者中，抗麦胶蛋白IgA/IgG的全身水平似乎反映了由麸质引发的免疫反应，包括在遵循无麸质饮食后临床症状改善时其水平的降低。然而，这些血清学检测的特异性相对较低，而且由于开发了更具特异性的第二代抗去酰胺基麦胶蛋白肽和抗TG2 IgA检测用于CD诊断，AGA检测的可及性现已受到限制。此外，大多数AGA检测中的阳性临界值是基于对CD患者的检测而确定的，因此仅适用于CD诊断，这意味着只有熟悉与此相关局限性的医生/神经科医生才可能使用此类检测来诊断GA。

对麸质的敏感性会导致一种全身性免疫介导性疾病，可表现为多种症状（肠道、皮肤、脑部）。除了强烈的麸质特异性T细胞反应外，麸质相关疾病（Gluten-Related Diseases, GRD）的另一个标志是针对一种或多种谷氨酰胺转胺酶（Transglutaminase, TG）同工酶的强烈自身抗体反应。TG-麸质肽复合物的形成使得携带TG特异性IgD的B细胞能够摄取并随后将结合于MHC的麸质肽呈递，从而在没有TG特异性T细胞的情况下实现B细胞的激活和分化。研究表明，催化过程中形成的与活性位点半胱氨酸（Cys）残基的稳定硫酯复合物在这一过程中发挥作用，且所有在GRD中产生自身抗体的TG都会形成此类复合物（Stamnaeset al.,2010）。

麸质脑病患者脑部磁共振成像，显示白质信号过度改变。此类患者通常表现为顽固性头痛。无麸质饮食可消除头痛并阻止白质改变的进展。若未经治疗，此类患者最终可能发展为血管性痴呆。

在存在神经功能缺损的患者中，免疫反应偏向TG6（Hadjivassiliouet al.,2008）。现有的大部分证据涉及小脑共济失调，但很可能包括伴肌阵挛的共济失调、周围神经病变、麸质脑病（头痛伴白质异常，有时与血管性痴呆相关）在内的一系列神经系统疾病是由致病性抗体引起的（Hadjivassiliouet al.,2010）。神经功能缺损与GRD之间存在关联的证据有三方面。首先，抗TG6抗体的产生依赖于麸质，这证实了其与麸质特异性T细胞群体的关联（Hadjivassiliouet al.,2013）。其次，循环抗TG6抗体阳性的CD患者表现出特定脑区的改变，为脑萎缩与TG6自身免疫之间的关联提供了证据（Hadjivassiliouet al.,2019）。第三，与抗TG3自身抗体和疱疹样皮炎类似，通过动物模型中的抗体被动转移疾病直接表明这些抗体参与致病过程（Boscoloet al.,2010）。TG6表达确实与中枢神经系统的神经发生相关，TGM6基因突变与脊髓小脑共济失调35型的关联强烈提示该酶在控制运动功能的神经元中发挥作用（Thomaset al.,2013；Tripathyet al.,2017）。分子建模和生化检测表明，TG6与TG2类似，受Ca2+和GTP的变构调节，且疾病相关突变会损害酶功能的调节（Thomaset al.,2013）。酶折叠受损和功能受损两者似乎都会影响神经元存活，尽管通过不同的分子机制（Tripathyet al.,2017）。

检测TG6自身抗体不仅可能有助于神经科对GRD的诊断，而且对已确诊乳糜泻患者进行循环TG6抗体筛查可能提供识别有发生神经系统问题风险患者的机会。越来越多的证据表明，循环TG6抗体（以及TG3抗体）是肠外疾病的前奏，通常在任何临床表现出现症状之前很久即可检测到（Hadjivassiliouet al.,2020）。

References:

Boscolo et al., PLOS ONE 2010, 5:e9698 (1-9);

Hadjivassiliou et al., Ann. Neurol. 2008. 64, 332-43;

Hadjivassiliou et al., Lancet Neurol. 2010, 9:318-30;

Hadjivassiliou et al., Neurology 2013, 80:1-6;

Stamnaes et al., Amino Acids 2010, 39:1183-91;

Hadjivassiliou et al., 2019. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 17: 2678-2686; Thomas et al., Amino Acids 2013, 44:167-77;  

Tripathy et al., 2017.  Hum. Mol. Genet. 26: 3749-3762;

Hadjivassilou et al., 2020. Nutrients 12: 2884.

TG2相关：

TG6相关：