《科学进展》：新药物有望延长抗生素的有效性

细菌耐药性问题已经成为全球公共卫生领域最大威胁之一。据世界卫生组织估算，这一问题如果得不到妥善解决，到2050年每年将导致全球约1000万人死亡。

目前，在细菌耐药性方面，科学家有了新的发现，贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的一组研究人员在《科学进展》杂志上报告了一种药物，在实验室培养和动物模型中，这种药物显著降低了细菌产生抗生素耐药性的能力，这可能会延长抗生素的有效性。这种药物被称为dequalinium chloride (DEQ)，是一种减缓进化药物的概念验证。

贝勒大学分子与人类遗传学、生物化学与分子生物学、分子病毒学与微生物学教授Susan M. Rosenberg博士说:“大多数细菌感染患者在完成抗生素治疗后病情有所好转，但也有许多病例患者病情下降，因为细菌对抗生素产生了耐药性，然后抗生素就不能再杀死细菌了。”她也是贝勒大学丹·邓肯综合癌症中心(DLDCCC)的项目负责人。

在这项研究中，罗森伯格和她的同事们寻找可以防止或减缓大肠杆菌在暴露于第三种抗生素环丙沙星(cipro)时对两种抗生素产生耐药性的药物，环丙沙星是美国第二大处方抗生素，也是一种与高细菌耐药率相关的抗生素。

这种耐药性是由细菌在感染期间发生的新基因突变引起的。研究小组发现，DEQ药物降低了细菌中新突变形成的速度。

罗森博格实验室之前的研究表明，实验室中接触环丙沙星的细菌培养会提高突变率。他们发现了一个由细菌应激反应启动的突变“程序”。应激反应是一种基因程序，它指示细胞在压力下增加保护性分子的产生，包括来自低浓度环丙沙星的压力。低浓度发生在抗生素治疗的开始和结束，如果错过剂量。

罗森博格小组和许多其他实验室已经证明，同样的应激反应也会增加基因突变的能力。其中一些突变可以产生对环丙沙星的耐药性，而另一些突变可以产生对尚未遇到的抗生素的耐药性。由应激反应启动的产生突变的过程被称为应激诱导突变机制。

具有抗生素抗性突变的细菌可以在环丙沙星存在的情况下维持感染。这项研究首次表明，在用环丙沙星治疗的动物感染中，细菌激活了一种已知的应激诱导的基因突变过程。环丙沙星耐药主要是由于细菌在临床和实验室中发生了新的突变，而不是从其他细菌那里获得了赋予抗生素耐药性的基因。

为了防止抗生素耐药性的发展，研究人员筛选了1120种被批准用于人类的药物，因为它们能够降低主要细菌的应激反应，他们发现这种反应可以对抗耐药性突变的出现。此外，与直觉相反的是，他们想要一种不会减缓细菌增殖的“隐形”药物，这将赋予任何抵抗减缓突变药物本身的细菌突变体生长优势。也就是说，不是抗生素本身的药物。

第一作者、罗森伯格实验室的博士后Yin Zhai说，“我们发现DEQ满足了这两个要求。与环丙沙芬一起服用，DEQ减少了在实验室培养和感染动物模型中产生抗生素耐药性的突变的发展，细菌对DEQ没有产生耐药性，”“此外，我们在低DEQ浓度下实现了这种突变减缓效果，这对患者很有希望。未来的临床试验需要评估DEQ减缓患者细菌抗生素耐药性的能力。”

这项工作的其他贡献者包括John P. Pribis, Sean W. Dooling, Libertad Garcia-Villada, P.J. Minnick，夏军，刘晶晶，梅倩，Devon M. Fitzgerald, Christophe Herman, P.J. Hastings和Mauro Costa-Mattioli。作者隶属于以下一个或多个机构:贝勒医学院、丹·邓肯综合癌症中心和莱斯大学。

这项工作得到了NIH主任先锋奖DP1-AI52073和DP1-AG072751, NIH资助R35-GM122598和R01-CA250905, P30-AI036211, P30-CA125123和S10-RR024574, Dan L Duncan综合癌症中心和John S. Dunn墨西哥湾沿岸化学基因组学联盟的支持。内布拉斯加州LB595和LB692以及NIH/NIEHS R00ES033259奖提供了进一步的支持。

文献参考：

Yin Zhai, John P. Pribis, Sean W. Dooling, Libertad Garcia-Villada, P.J. Minnick, Jun Xia, Jingjing Liu, Qian Mei, Devon M. Fitzgerald, Christophe Herman, P.J. Hastings, Mauro Costa-Mattioli, Susan M. Rosenberg. Drugging evolution of antibiotic resistance at a regulatory network hub. Science Advances, 2023; 9 (25) DOI: 10.1126/sciadv.adg0188