Croyez--如何将IL-2应用于免疫治疗?

【产品背景】

白细胞介素-2（(Interleukin-2, IL-2）是一种白细胞介素，是免疫系统中的一种细胞因子信号分子。它是一种15.5 - 16kda的蛋白质，调节负责免疫的白细胞（白细胞，通常是淋巴细胞）的活动。白细胞介素-2是机体对微生物感染的自然反应的一部分，用于区分外来（“非自身）和“自身”。IL-2通过与IL-2受体结合介导其作用，IL-2受体由淋巴细胞表达。IL-2在细胞培养中经常被提及，包括T细胞、自然杀伤细胞和单核细胞系细胞。  

【产品应用】

为什么IL-2如此受欢迎?   

在免疫系统中，揭示IL-2在免疫系统中的作用。IL-2通过与存在于淋巴细胞表面的IL-2受体相互作用发挥作用。活化的CD4+ T细胞和活化的CD8+ T细胞是IL-2的主要来源，但据报道NK细胞和树突状细胞也能产生IL-2。 

IL-2的能力是什么?

免疫反应中受IL-2的多效性影响。它的分泌受到严格调控，并在免疫反应中发挥作用，作为临时正反馈和负反馈回路的一部分。

• 增强NK细胞和CD8+ T细胞杀伤活性

• 促进白细胞和淋巴细胞增殖和分化

• 通过激活调节性T细胞抑制免疫细胞的免疫反应，进一步治疗自身免疫性疾病

• 促进或阻断不同的细胞因子级联反应

IL-2如何传递信号?

IL-2通过异源三聚体细胞表面受体与细胞传递信号，这种受体在多种细胞中表达，如淋巴细胞。IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ （CD122）和普通γc（CD132）是构成IL-2受体的三个亚基。这些亚基可以以不同的组合，组合在一起，每一个都有不同的亲和力，高、中、低。一旦IL-2附着到IL-2受体上，就会发生三种不同的信号转导，AK-STAT, MAPK/ERK和PI3K/Akt/mTOR。  

? Adoptive cellular therapy (ACT)

IL-2免疫疗法在许多临床试验中被报道，因为它具有扩展和激活多种细胞的能力。最著名的是大量扩增T细胞，如肿瘤浸润细胞（TIL）和TCR/CAR工程T细胞。20多年来，ACT T细胞培养已经建立并扩大使用高剂量的IL-2。同时，T细胞被迫自身表达IL-2，从而延长生存期并维持肿瘤特异性功能。 IL-2还可以促进T细胞的分化，从而产生各种类型的T细胞，如调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）。目前，Treg细胞作为自身免疫性疾病和移植物排斥反应的潜在治疗方法正在被探索。然而，研究表明Treg细胞在炎症条件下不能得到适当的维持，因为它们的促炎特性会增强自身免疫反应。因此，研究人员更倾向于通过低剂量的IL-2诱导Treg而不是ACT进行体内Treg细胞治疗。 在最近的研究中，有一个非常规的T细胞亚群，即v γ - 9v - δ2 T细胞（γδT细胞），作为一种有趣的ACT免疫治疗工具受到了广泛的关注。γδT细胞具有很强的抗肿瘤活性。大部分的γδT细胞扩增研究只使用IL-2， IL-2对γδT细胞的效应很重要。 除了具有细胞毒活性的CD8+ T细胞外，NK细胞在对抗癌细胞方面也发挥着重要作用。已有研究表明，T细胞来源的IL-2可以在体外激活NK细胞。虽然NK细胞的发育不需要IL-2的刺激，但IL-2的刺激对NK细胞的效应功能至关重要。

? IL-2 Administration

如上所述，IL-2是进行ACT时至关重要的细胞因子。事实上，在1992年，第一个IL-2治疗被FDA批准。IL-2的给药和高剂量IL-2培养的抗癌T淋巴细胞的过继转移成功地治疗了肾细胞癌和黑色素瘤。  

然而，高剂量的IL-2用量会给患者带来毒性和严重的副作用，如炎症和血管渗漏综合征。此外，IL-2的半衰期短可能限制其在癌症治疗中的广泛应用。在过去的三十年中，研究人员致力于通过工程方法改变IL-2信号转导，药代动力学性质....等等......研究人员最近将低亲和力的IL-2 （laIL-2）与抗pd -1抗体（PD-1-laIL-2）融合以靶向肿瘤内的T细胞。IL-2与IL-2Rα和IL - 2r β的结合减少，从而减少肿瘤和外周的不良结合。另一方面，肿瘤浸润性CD8+ T细胞表达高水平的PD-1。PD-1-laIL-2分别对肿瘤内CD8+ T细胞比对Treg细胞或外周血CD4+和CD8+ T细胞更感兴趣。尽管这项研究仍处于动物模型阶段，但这些令人鼓舞的发现意味着PD-1-laIL-2治疗可以使癌症患者受益。

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【引文赏析】

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