(1S,3R)-RSL3：纳摩尔级诱导铁死亡，高选择性GPX4抑制剂

产品背景与核心功能

由艾美捷代理cayman推出的(1S,3R)-RSL3（CAS号：1219810-16-8）（货号：19288）是一种高效、选择性的铁死亡（ferroptosis）诱导剂，其经典作用靶点为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。作为铁死亡研究领域的工具药，该化合物在肿瘤生物学、细胞死亡机制及体内药效评价中具有重要应用价值。

作用机制：GPX4抑制的上下文依赖性

GPX4是铁死亡的核心调控蛋白，通过还原脂质过氧化物保护细胞膜完整性。(1S,3R)-RSL3对GPX4的抑制作用具有独特的上下文依赖性：

存在细胞裂解液或14-3-3ε接头蛋白时：100 ?M浓度下可有效抑制GPX4活性。研究表明，14-3-3ε蛋白可能通过构象改变或蛋白-蛋白相互作用，增强(1S,3R)-RSL3与GPX4的结合亲和力。

对重组含硒代半胱氨酸的人源GPX4或纯化的大鼠睾丸GPX4：在100 ?M浓度下无明显抑制作用。这一现象提示，GPX4的翻译后修饰、辅因子状态或结合伴侣的存在显著影响化合物的抑制效果。

实际应用中的功能性解读：在进行GPX4抑制活性评价时，建议使用细胞裂解液体系而非纯化重组酶体系，以确保观察到(1S,3R)-RSL3的预期抑制效应。

生物学活性与选择性细胞毒性

GPX4过表达体系中的活性验证

在GPX4过表达的COH-BR1乳腺癌细胞裂解物中，(1S,3R)-RSL3（50 nM）即可抑制过氧化物酶活性，表明其在细胞相关环境中具有较高的抑制效能。

硫氧还蛋白还原酶1抑制活性

无细胞体系中，(1S,3R)-RSL3对硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）的半数抑制浓度（IC50）为7.9 ?M。这一交叉活性提示该化合物可能通过多个氧化还原调控通路发挥作用，但针对GPX4的活性在较低浓度下占主导。

RAS突变选择性细胞毒性

H-RasV12表达细胞（BJeLR）：半数效应浓度（EC50）= 0.01 ?M

野生型Ras表达细胞（BJeH）：EC50 = 2 ?M

上述数据显示，(1S,3R)-RSL3对表达致癌性H-RasV12的细胞具有约200倍的选择性杀伤优势。这一特征使其成为研究RAS突变驱动的肿瘤铁死亡敏感性的理想工具。

脂质过氧化诱导

在Pfa1成纤维细胞中，100 nM的(1S,3R)-RSL3即可诱导脂质过氧化——铁死亡的核心生化标志物。这一现象可通过铁死亡特异性抑制剂（如ferrostatin-1或liproxstatin-1）逆转，用于验证死亡途径的特异性。

体内药效学数据

在BJeLR小鼠异种移植模型中，(1S,3R)-RSL3以100 mg/kg的剂量给药后：

预防肿瘤形成

抑制已形成肿瘤的生长

该体内数据证实了(1S,3R)-RSL3的全身给药可行性及抗肿瘤活性，为其在体内铁死亡机制研究中的应用提供了直接依据。

化学与物理性质

分子信息：

分子式：C23H21ClN2O5

分子量：440.9

纯度：≥98%

物理形态：结晶性固体

溶解度（各溶剂体系下的溶解能力）：

溶剂体系 | 溶解度

DMF | 30 mg/ml

DMSO | 30 mg/ml

DMSO:PBS (pH 7.2) (1:2) | 0.33 mg/ml

乙醇 | 25 mg/ml

光谱特征：最大吸收波长（λmax）= 220 nm

储存与运输条件

储存温度：-20°C，避免反复冻融，建议分装保存

运输条件：美国大陆地区可室温运输；其他地区可能有所不同，以实际订单信息为准

使用限制

重要警示：本产品仅供科研使用，不适用于人类或兽医用途。

功能性应用建议

基于上述技术参数，推荐以下使用策略：

1. 体外铁死亡诱导浓度：100 nM即可在成纤维细胞中诱导脂质过氧化；在GPX4过表达的癌细胞裂解物中，50 nM足以抑制过氧化物酶活性。

2. 选择性细胞毒性实验：建议采用RAS突变型与野生型细胞株配对（如BJeLR vs BJeH），以0.01–2 ?M浓度梯度验证选择性。

3. 溶剂选择：DMF或DMSO可获得30 mg/ml的最高溶解度，适合制备储备液。需要缓冲体系时，可采用DMSO:PBS (1:2)配比，溶解度约0.33 mg/ml。

4. 机制验证：建议联用铁死亡特异性抑制剂（如ferrostatin-1，1-10 ?M）作为拮抗对照，以确认观察到的细胞死亡确实由铁死亡介导。

5. 体内实验剂量：参考小鼠异种移植模型数据，100 mg/kg腹腔注射或静脉给药可产生抗肿瘤效果。建议进行预实验确定荷瘤动物的耐受性和药代动力学参数。

研究意义与定位

(1S,3R)-RSL3是继Erastin之后最具代表性的铁死亡诱导剂之一，其直接靶向GPX4的特点使其在机制研究中具有不可替代的价值。与作用于system xc-胱氨酸转运体的Erastin不同，RSL3绕过了胱氨酸摄取环节，直接作用于下游效应分子GPX4，为研究铁死亡通路中的节点调控提供了独特工具。

当前，(1S,3R)-RSL3广泛应用于肿瘤耐药（尤其是对凋亡和铁死亡交叉耐药的细胞）、神经退行性疾病模型（如谷氨酸兴奋性毒性）、以及缺血再灌注损伤等研究领域。其立体构型特异性（1S,3R）对活性至关重要，使用时应注意确认构型标识。

文献参考：

1. Yang, W.S., SriRamaratnam, R., Welsch, M.E., et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4. Cell 156(1-2), 317-331 (2014).

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3. Yang, W.S., and Stockwell, B.R. Ferroptosis: Death by lipid peroxidation. Trends Cell Biol. 26(3), 165-176 (2016).

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5. Vu?kovi?, A.-M., Travain, V.B., Bordin, L., et al. Inactivation of the glutathione peroxidase GPx4 by the ferroptosis-inducing molecule RSL3 requires the adaptor protein 14-3-3ε. FEBS Lett. 594(4), 611-624 (2020).