BioXCell：免疫检查点阻断抗体

免疫检查点蛋白（Immune Checkpoint Proteins）是一类在免疫系统中起到关键调控作用的分子，它们如同“守门员”一样，能够调节免疫细胞的激活、增殖和功能。这些蛋白通过与相应的配体结合，传递抑制性或刺激性信号，从而维持免疫反应的平衡，防止过度的免疫反应导致自身免疫疾病，同时避免免疫逃逸导致肿瘤的发生和发展。例如，PD-1和CTLA-4是两种典型的抑制性免疫检查点蛋白，它们通过与配体结合，抑制T细胞的过度激活，从而防止自身免疫反应。

如果你想阻断启动免疫检查点途径的特定配体-受体相互作用，你将需要可以依赖的抗体——特别是如果你使用的是体内模型。BioXCell提供广泛的免疫检查点阻断抗体选择，包括抗PD-1，抗PD-L1和抗CTLA-4。BioXCell的抗体纯度高，内毒素含量极低，不含防腐剂或稳定剂，是高灵敏度体内实验的理想选择。

主要免疫检查点及其调控：

1. CD47 (IAP)： CD47广泛表达于造血细胞（例如T和B淋巴细胞、单核细胞、血小板和红细胞）和非造血细胞。CD47参与一系列细胞过程，包括细胞凋亡、增殖、粘附和迁移。此外，它在免疫和血管生成反应中起着关键作用。CD47是血小板反应蛋白-1 (TSP-1) 的受体，TSP-1是一种分泌性糖蛋白，在血管发育和血管生成中发挥作用。已发现CD47在许多不同的肿瘤细胞中过度表达。因此，抗CD47单克隆抗体已被提出并研究作为人类癌症的治疗方法。

2. CD44：小鼠和人CD44 也称为 Hermes、HCAM 和 Pgp-1。CD44 是一种 80-95 kDa 糖蛋白，在所有白细胞、内皮细胞、肝细胞和间充质细胞上表达。作为粘附分子，CD44 参与多种细胞功能，包括淋巴细胞活化、再循环和归巢以及造血。CD44 是透明质酸的受体，还可以与其他配体相互作用，例如骨桥蛋白、胶原蛋白和基质金属蛋白酶 (MMP)。此外，CD44 参与肿瘤转移，抗体靶向 CD44 已被证明可以降低各种肿瘤的恶性活动。有趣的是，白血病细胞上高水平的粘附分子 CD44 对产生白血病至关重要。

3. BTLA ：BTLA是免疫球蛋白超家族（Ig superfamily）的成员，表达于B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和NKT细胞。与PD-1和CTLA-4类似，BTLA与B7家族的同源蛋白B7-H4相互作用。然而，与PD-1和CTLA-4不同，BTLA通过与肿瘤坏死因子家族受体的相互作用来抑制T细胞活性，而不仅仅是与B7家族的细胞表面受体相互作用。BTLA是疱疹病毒进入介导因子（HVEM）的配体。研究表明，BTLA-HVEM复合物能够负向调节T细胞免疫反应。

4. GITR：GITR（糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体）在静息T细胞上低水平表达，而在调节性T细胞（Tregs）上高水平表达。在激活的T细胞上，GITR的表达上调，并为T细胞提供共刺激信号。GITR配体（GITRL）存在于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和内皮细胞上，并被认为在调节先天免疫和适应性免疫反应中发挥重要作用。此外，GITR被认为在调节性T细胞维持的免疫优势性自身耐受中发挥关键作用。小鼠基因敲除研究表明，该受体在调节CD3介导的T细胞激活和程序性细胞死亡中具有重要作用。

5. CTLA-4：CTLA-4在活化的T和B淋巴细胞上表达。CTLA-4在结构上类似于T细胞共刺激蛋白CD28，并且两种分子都与 B7家族成员B7-1 (CD80) 和 B7-2 (CD86) 结合。与配体结合后，CTLA-4会负向调节细胞介导的免疫反应。CTLA-4在诱导和/或维持免疫耐受、胸腺细胞发育和调节保护性免疫方面发挥作用。CTLA-4在免疫下调中的关键作用已在CTLA-4缺陷小鼠中得到证实，这些小鼠在 3-5 周龄时因淋巴增生性疾病的发展而死亡。CTLA-4是一组抑制性受体之一，正在通过免疫检查点阻断作为癌症治疗靶点进行探索。

6. TIGIT：TIGIT是一种26 kDa的I型跨膜蛋白，属于脊髓灰质炎病毒受体(PVR)家族。TIGIT已被发现在小鼠的滤泡T辅助细胞上表达，而在人类中，它在许多T细胞亚群中表达，包括活化T细胞、滤泡T辅助细胞、记忆T细胞和调节性T细胞以及NK细胞。TIGIT可以与PVR和PVR样家族的某些成员相互作用，包括PVR、PVRL2、PVRL3、CD155和CD112。TIGIT被认为可以负向调节NK和T细胞活化。树突状细胞与T细胞上的TIGIT结合导致其分化为耐受性表型，IL-10分泌增加，IL-12产生减少。TIGIT 敲除小鼠更容易患自身免疫性疾病。

7. PD-1：PD-1在CD4和CD8胸腺细胞以及活化的T细胞、B细胞和髓样细胞上短暂表达。在成功清除抗原后，PD-1的表达会下降。此外，在前B细胞阶段发育中的B细胞中也检测到Pdcd1 mRNA的表达。PD-1的结构中包含一个ITIM（基于酪氨酸的免疫受体抑制基序），这表明PD-1可能对T细胞受体（TCR）信号传导具有负向调节作用。PD-1通过与其两个配体PD-L1和PD-L2（均为B7家族成员）结合来传递信号。配体结合后，PD-1的信号传导会抑制T细胞的激活，导致T细胞增殖减少、细胞因子产生降低以及T细胞凋亡增加。此外，PD-1在维持外周耐受和预防自身免疫疾病方面发挥着关键作用，因为PD-1基因敲除的小鼠会出现扩张型心肌病、脾肿大和外周耐受丧失。在许多肿瘤（包括鳞状细胞癌、结肠腺癌和乳腺腺癌）中，PD-L1的诱导表达较为常见。PD-L1的过表达会导致肿瘤细胞对CD8 T细胞介导的溶解作用产生更强的抵抗性。在黑色素瘤小鼠模型中，通过使用阻断PD-L1与其受体PD-1相互作用的抗体治疗，可以暂时抑制肿瘤生长。基于这些原因，目前正在进行抗PD-1免疫疗法作为癌症治疗的研究。

8. PD-L1：PD-L1在T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞以及IFNγ刺激的单核细胞、上皮细胞和内皮细胞上表达。PD-L1与其受体PD-1结合，而PD-1则存在于CD4和CD8胸腺细胞以及激活的T细胞、B细胞和髓系细胞上。PD-L1与PD-1的结合会导致T细胞受体（TCR）介导的T细胞增殖和细胞因子产生的抑制。PD-L1被认为在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。在许多肿瘤中，诱导PD-L1的表达较为常见，这会导致肿瘤细胞对CD8 T细胞介导的溶解作用产生更强的抵抗性。在黑色素瘤小鼠模型中，通过使用阻断PD-L1与PD-1相互作用的抗体进行治疗，可以暂时抑制肿瘤生长。

9. PD-L2：PD-L2是一种 25 kDa的I型跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族中的B7家族。PD-L2在单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞亚群中表达。PD-L2与其受体PD-1 结合，PD-1存在于CD4和CD8胸腺细胞以及活化的T和B淋巴细胞和髓系细胞中。PD-L2与PD-1结合可抑制TCR介导的T细胞增殖和细胞因子产生。

10. TIM-3: TIM-3在Th1淋巴细胞表面特异性高表达，而Th2淋巴细胞表达TIM-1和TIM-2。TIM-3通过与细胞相关C型凝集素半乳糖凝集素9结合而激活。结合后，TIM-3会诱导Th1细胞凋亡。研究表明，抑制小鼠的TIM-3信号传导会加剧实验性自身免疫性脑脊髓炎，促进IFNγ产生和Th1细胞增殖。研究表明，TIM-3也是诱导耐受性所必需的，因为TIM-3基因敲除动物和用TIM-3-Ig融合蛋白治疗的小鼠在诱导抗原特异性耐受性方面均存在缺陷。此外，TIM-3信号传导目前正在被探索作为癌症免疫治疗的靶点，因为表达TIM-3和PD-1的CD8 T细胞在细胞周期进程和效应细胞因子产生方面比单独表达PD-1的细胞表现出更大的缺陷。

11. LAG-3：LAG-3 由活化的T淋巴细胞、NK细胞和T调节细胞表达。LAG-3的主要配体是MHC II类，其结合亲和力甚至高于 CD4。结合后，LAG-3 被认为发挥与 CTLA-4和PD-1类似的作用，包括下调TCR信号传导和抑制CD4依赖性T细胞功能。LAG-3还被证实有助于T调节细胞的抑制功能。与抑制相反，LAG-3已被证实通过激活抗原呈递细胞来促进免疫反应。

12. 4-1BB (CD137)：4-1BB是一种39 kDa的跨膜蛋白，表达于T细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞和肥大细胞。当其配体4-1BBL结合后，4-1BB通过激活NF-κB、c-Jun和p38下游通路，为CD4和CD8 T细胞提供共刺激信号。4-1BB通路在多种疾病（包括癌症）中的重要性已被多次强调。有研究表明，激动性抗4-1BB抗体能够诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

13. 4-1BBL ：4-1BBL是一种97 kDa的肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，主要由树突状细胞、巨噬细胞以及活化的B细胞和T细胞表达。4-1BBL与4-1BB（CD137）的相互作用通过激活NF-κB、c-Jun和p38下游通路，为CD4和CD8 T细胞提供共刺激信号。

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