一种基于适配体的人工酶，对于帕金森症的治疗意义

       帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

       目前治疗帕金森症非常有效的一种方法是口服多巴。多巴可以穿过血脑屏障，并在神经元中转化为多巴胺。但是这种方法也不是完全安全的，相关研究表明，由于多巴的半衰期短，多巴给药会导致多巴的生理浓度大幅波动，进而诱导运动障碍。

       帕金森症中神经元的变性伴随着酪氨酸羟化酶的失活。酪氨酸羟化酶是催化儿茶酚胺神经递质合成的限速酶，负责催化酪氨酸转化为多巴。

       目前，福州大学卢春华教授、杨黄浩教授的一个团队，以帕金森症中神经元的变性伴随着酪氨酸羟化酶的失活这个切入点，设计了一种响应性人工酶以实现退变神经元特异性多巴生成。

       该研究团队探索了Fe3O4纳米颗粒催化酪氨酸羟基化的反应过程，并证实了产物多巴的稳定存在（见下图）。之后，为了提升Fe3O4纳米颗粒在细胞内分子拥挤环境中的催化效率和选择性，研究团队将酪氨酸适配体与Fe3O4纳米颗粒共价连接，构建了基于适配体的人工酶。其中，酪氨酸适配体作为底物结合位点，将酪氨酸富集在人工酶周围以增加局部浓度；Fe3O4纳米颗粒作为催化活性中心，催化富集的酪氨酸羟基化以高效生成多巴（见下图）。

图:人工酶的催化机理及其帕金森症治疗原理

       结合帕金森症的病理特征，研究团队引入一条封闭链与酪氨酸适配体杂交，构建了基于功能核酸的响应性人工酶。其中，酪氨酸适配体处于双链状态，使人工酶表现较低的催化效率，从而避免多巴生成对外周组织的副作用。封闭链包含转铁蛋白受体适配体区域和反义寡核苷酸区域。转铁蛋白受体适配体使人工酶可以通过受体介导的转运穿过血脑屏障并进入退变神经元。在退变神经元中过度表达的α-突触核蛋白mRNA的链置换反应下，人工酶的功能核酸结构发生变化。其封闭链与α-突触核蛋白mRNA结合以发挥荧光成像和反义寡核苷酸治疗功能，其酪氨酸适配体则恢复构象，使人工酶转变为高催化活性的状态，在神经元中催化多巴的原位生成。

       该响应性人工酶在小鼠模型中表现出了较好的荧光成像和协同治疗效果，有效缓解了帕金森症小鼠的运动症状和记忆缺陷。相较于常规的多巴给药方式，这种基于人工酶的治疗策略表现出更长久持续的多巴供应，有望发展为更理想的帕金森症治疗方案。

       相关文献：

       In situ continuous Dopa supply by responsive artificial enzyme for the treatment of Parkinson’s disease

       Xiao Fang, Meng Yuan, Fang Zhao, Aoling Yu, Qianying Lin, Shiqing Li, Huichen Li, Xinyang Wang, Yanbin Yu, Xin Wang, Qitian Lin, Chunhua Lu & Huanghao Yang 

       Nat. Commun., 2023, 14, 2661, DOI: 10.1038/s41467-023-38323-w